O que despertou inicialmente o seu interesse pela Farmacologia, área onde se formou, e de que forma se foi desenrolando o seu percurso científico?
O meu interesse pela Farmacologia resulta da curiosidade em compreender como atuam os medicamentos e da vontade de descobrir tratamentos para doenças. Suponho que as brincadeiras em criança – com um microscópio e um kit de química para testar corantes nas paramécias dos jarros de flores da minha mãe – e uma mão cheia de professores fantásticos de matemática, química e biologia no ensino secundário, influenciaram a minha escolha de estudar Ciências Farmacêuticas na Universidade do Porto. No final do curso tive uma primeira experiência internacional onde me apaixonei pela Neurociência. Em Madrid contactei com doenças neurológicas raras, fascinando-me como é que mutações num único gene perturbam drasticamente o funcionamento do sistema nervoso. Combinei a Farmacologia com a Neurociência fazendo um Doutoramento a estudar a fisiopatologia e tratamentos experimentais para a doença neurodegenerativa de Huntington. No Centro de Neurociências em Coimbra e no Buck Institute, Califórnia, alarguei a experiência que tinha do Porto e de Madrid e encontrei inspiração para desenvolver o meu percurso científico. Depois do Doutoramento, como Professor na Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto (FFUP), continuei a aprofundar a Farmacologia como regente desta unidade curricular, e fundei a unidade curricular de Neurociência. Outro passo importante no meu percurso científico foi a criação da minha própria equipa de investigação. Para isso foi fundamental obter financiamento de projetos como investigador principal, equipar o Laboratório, formar doutorandos e estabelecer uma rede colaborativa internacional, particularmente em Inglaterra, onde vou regularmente desde 2009 para colaborações científicas e para lecionar.

É coordenador do grupo de investigação Disease Pathways & Biomarkers na Unidade de Ciências Biomoleculares Aplicadas (UCIBIO), para além de fundador e líder do laboratório Mitochondria and Neurobiology. Porque são as mitocôndrias tão centrais para compreender os mecanismos do envelhecimento cerebral e da neurodegeneração, e de que forma esta abordagem tem orientado a investigação desenvolvida pela sua equipa?
As mitocôndrias desempenham múltiplas funções críticas para o bom funcionamento cerebral; falhas primárias ou secundárias nessas funções aceleram o envelhecimento e a neurodegeneração. Um cérebro bem nutrido e desenvolvido, além de regular inconscientemente as funções corporais, tem consciência: estabelece empatia e regula emoções, viaja no tempo através das memórias, imagina o futuro e coordena as nossas ações. Todas essas atividades cerebrais consomem imensa energia que é produzida maioritariamente pelas mitocôndrias. Por esse motivo, o cérebro é muito afetado por falhas na produção energética e na distribuição de mitocôndrias pela rede neuronal, bem como por falhas na renovação e na degradação seletiva de mitocôndrias disfuncionais. Interesso-me pelos mecanismos associados a essas falhas e pela identificação e validação de alvos terapêuticos. Na minha equipa trabalhamos com modelos de doenças neurodegenerativas associadas a disfunção mitocondrial e com uma forte componente motora, como é o caso das doenças de Parkinson, Huntington e Esclerose Lateral Amiotrófica. Estudamos também doenças mitocondriais primárias, causadas por mutações genéticas. Interessam-nos particularmente os mecanismos de vulnerabilidade seletiva, ou seja, como é que diferentes proteínas mutantes, ou toxinas mitocondriais, quando presentes em todo o sistema nervoso, afetam mais umas populações neuronais do que outras. A caracterização desses mecanismos de vulnerabilidade tem o potencial de identificar alvos terapêuticos modificadores das doenças. Nesse sentido, temos também investigado terapias experimentais, como fármacos com capacidade de modular a epigenética, os mecanismos de degradação proteica e as funções mitocondriais.

Sobre a fisiopatologia e o desenvolvimento de abordagens terapêuticas experimentais, que mecanismos biológicos considera hoje mais críticos na progressão das patologias neurodegenerativas, e onde vê maior potencial de intervenção terapêutica a curto ou médio prazo?
Considero particularmente relevantes os mecanismos associados à perda de homeostasia proteica e à disfunção mitocondrial, por serem comuns a várias doenças neurodegenerativas independentemente da sua causa primária – em muitos casos desconhecida e provavelmente multifatorial. A neuropatologia de muitas destas doenças inclui a deposição progressiva de agregados de proteínas, com ou sem mutação causal. Essa agregação proteica tem efeitos mistos: por um lado, sequestra e diminui os níveis de proteínas tóxicas, por outro lado, esgota componentes da maquinaria de homeostasia proteica e induz bloqueios físicos à dinâmica intracelular. Não é ainda claro se impedir a agregação proteica será necessariamente benéfico. É mais consensual procurar diminuir os níveis de formas livres das proteínas tóxicas. Essa abordagem é objeto de investigação ativa, com terapias experimentais que modulam a atividade de chaperões moleculares, e de vias de degradação como a autofagia e a via ubiquitina-proteassoma. Relativamente à disfunção mitocondrial, a investigação inicialmente focada em alterações bioenergéticas e stress oxidativo alargou-se aos fenómenos dinâmicos de fissão, fusão e movimento mitocondrial – críticos para a distribuição e controlo de qualidade destes recursos celulares em células altamente polarizadas como os neurónios. Mais recentemente, os mecanismos de identificação e degradação de mitocôndrias disfuncionais por mitofagia são um alvo terapêutico emergente, mas carecem ainda de formas de modulação suficientemente seletivas. Tanto no caso da regulação da proteostasia como da função mitocondrial, há ensaios clínicos em curso que poderão viabilizar intervenções terapêuticas no médio prazo.

Ainda no contexto das doenças neurodegenerativas, que avanços científicos recentes lhe parecem mais promissores? Em contrapartida, quais são ainda os grandes desafios que travam uma tradução mais rápida dos avanços em investigação para a prática clínica?
Parecem-me especialmente promissores os avanços na terapia génica que permitem substituir ou corrigir genes mutados. Em teoria, podem modificar a progressão ou até curar doenças. Contudo, as doenças neurodegenerativas são geralmente diagnosticadas após danos irreversíveis nas redes neuronais. Mesmo com terapias celulares e génicas, é extremamente difícil reparar a perda de neurónios integrados em redes com milhares de contactos dinâmicos. Na minoria dos casos em que conhecemos antecipadamente a causa – e essa causa é monogénica – já é possível prevenir a transmissão à geração seguinte, ou limitar o dano das redes neuronais, se a terapia for iniciada muito precocemente. Nos diagnósticos tardios, o sucesso é menor, mas têm existido avanços científicos em formas farmacêuticas para melhor controlo sintomático, próteses robotizadas, e implantação de elétrodos de estimulação cerebral profunda que melhoram a qualidade de vida. Temos assistido a vários resultados pré-clínicos promissores com novas terapias que resgatam fenótipos e prolongam a vida. Mas nos ensaios clínicos é raro observar esses resultados promissores. Os grandes desafios têm a ver com a heterogeneidade de fatores causais nos humanos e do envelhecimento que não é compatível com os ensaios pré-clínicos. Um humano pode nascer com uma mutação causal para uma doença neurodegenerativa e só a manifestar depois dos 50 anos. Mas os ensaios pré-clínicos precisam de modelos que manifestem sintomas em semanas ou meses, pelo que têm uma patologia acelerada por fatores que podem não coincidir com os humanos. Para melhorar a translação, é necessário aprofundar o conhecimento dos mecanismos fisiopatológicos e utilizá-lo para melhorar a validade dos modelos pré-clínicos.

A crescente utilização de dados, análise computacional e ferramentas digitais tem vindo a transformar tanto a investigação biomédica como o ensino. Que papel atribui à ciência de dados e à inteligência artificial generativa para alavancar a investigação em neurociências nos próximos anos?
A ciência de dados, em particular a capacidade de analisar grandes volumes de dados de diferentes tipos (sejam eles texto, números, ou imagens) e de diferentes fontes é hoje parte integrante do processo de investigação. O tempo que antes investíamos a processar dados em softwares de imputação manual e menus pendentes, pode hoje ser poupado com linguagens de programação apoiadas por inteligência artificial generativa. Contudo, a exigência aumentou para nós, humanos, desenvolvermos a nossa inteligência real – cognitiva e emocional – que nos permita compreender e tomar decisões conscientes sobre dados cada vez mais numerosos e diversos, sob pena de nos reduzirmos a agentes do que as entidades artificiais decidem por nós. A investigação em Neurociências está a ser alavancada pela combinação de dados de imagiologia cerebral – estrutural e funcional – com dados de genómica, transcritómica, proteómica e metabolómica.  A integração destes dados com inteligência artificial generativa tem apoiado o desenvolvimento de biomarcadores de diagnóstico e progressão das doenças, a compreensão da fisiopatologia e o desenvolvimento de modelos preditivos. Adicionalmente, com esses modelos é hoje possível fazer simulações em computador que apoiam a seleção de hipóteses e opções farmacológicas para ensaios em ambientes laboratoriais reais, acelerando o desenvolvimento de terapias. A inteligência artificial também tem impulsionado a neurociência cognitiva. A preocupação com a fiabilidade e alucinações da inteligência artificial generativa tem promovido uma reflexão mais objetiva sobre a confabulação humana. Na realidade, a fiabilidade de uma narrativa humana também depende dos dados em que se baseia e da sofisticação dos modelos mentais que utiliza.

Se tivesse de apontar uma grande prioridade científica ou pedagógica para a próxima década, qual considera que será decisiva para o futuro das neurociências e da formação em Ciências da Saúde, particularmente no contexto de uma abordagem One Health?
One Health é uma visão holística que interconecta a saúde humana, animal e ambiental. Olhando através do prisma da neurociência, a capacidade de um indivíduo seguir a One Health depende da sua maturidade cognitiva e emocional. Qual é a utilidade de informar uma estratégia holística para a saúde se a audiência não conseguir reunir a força de vontade para a seguir? Eu aponto como prioridade pedagógica desenvolver os modelos mentais dos estudantes. Além dos modelos específicos de cada área científica, é prioritário desenvolverem a inteligência emocional. Numa primeira dimensão: o autoconhecimento, monitorização e regulação emocional. Numa segunda dimensão: compreender os outros e saber gerir relações. Numa terceira dimensão: perceber que partilhamos todos o mesmo planeta, que somos interdependentes, e que precisamos de limites e compromissos para que possa haver sustentabilidade e maximizarmos a saúde e bem-estar. Para promover a One Health é muito importante ação legislativa: desincentivando o abuso de pesticidas, antibióticos e outros promotores do crescimento animal; exigindo transparência na rotulagem nutricional e em produtos como álcool e tabaco. Mas também é crucial a ação formativa: para termos sociedades enriquecidas em indivíduos empáticos, conscientes da interdependência One Health, que tomam boas decisões individuais e coletivas. Estas competências podem desenvolver-se com formação específica em inteligência emocional, projetos colaborativos e voluntariado. Da conjugação da inteligência emocional com competências técnicas continuará a surgir inovação científica que desenvolve alternativas mais económicas e saudáveis, viabilizando alterações sustentáveis que promovam a One Health.

Para além da investigação, coordena o Observatório para o Sucesso Académico da U.Porto. Tem sido também reconhecido pelo seu trabalho pedagógico. Como articula estas dimensões (investigação, ensino e políticas académicas) e que desafios identifica hoje na promoção do sucesso e do bem-estar dos estudantes no ensino superior?
Consigo articular a minha investigação e ensino por serem em áreas complementares, mas é-me difícil gerir o conflito no tempo que lhes dedico. Relativamente às políticas académicas, ajuda-me ter experiência em gestão universitária e na implementação de inovações pedagógicas. No Observatório damos visibilidade ao trabalho realizado na U.Porto e também realizamos estudos para propor medidas baseadas na evidência. Alguns estudos envolvem neurociência cognitiva – testamos hipóteses e medimos parâmetros como as competências dos estudantes. Outros estudos são apenas observacionais, sem possibilidade de demonstrar causalidade, mas podemos quantificar, identificar e estudar fatores associados, por exemplo, ao abandono. Atualmente, encontro vários desafios na promoção do sucesso e do bem-estar dos estudantes. Destaco os que envolvem a motivação e a capacitação dos estudantes para a aprendizagem, e também a motivação e capacitação dos docentes para o ensino/avaliação. Dependem de fatores intrínsecos como a inteligência emocional, prioridades individuais, empatia e disponibilidade para estabelecer relações. Nos estudantes, dependem também de fatores extrínsecos, como a falta de alojamento acessível que obriga a deslocações que consomem tempo – além do tempo perdido no consumo excessivo de distrações digitais, em detrimento da leitura focada e estruturada que constrói modelos mentais úteis. Do lado dos docentes, o conflito com a inteligência artificial generativa e a perceção de falta de paridade de estima entre a investigação e o ensino influenciam o investimento na capacitação para as metodologias e tecnologias de ensino/avaliação. São desafios complexos, mas a Universidade do Porto está atenta e ativa com melhoria contínua.

Mantém interesses fora do laboratório: toca guitarra, gosta de desfrutar de passeios de bicicleta e conhecer a biodiversidade. De que forma estas atividades influenciam, direta ou indiretamente, a sua forma de pensar a ciência, o ensino ou até mesmo o conceito de saúde e envelhecimento?
A atividade física, o contacto com a natureza e os momentos meditativos como tocar guitarra contribuem para o meu bem-estar físico e psicológico. Participo regularmente em corridas de estrada e montanha – que exigem capacidade aeróbica, determinação e perseverança. São uma autoavaliação onde é evidente a relação entre o treino e o desempenho. As atividades físicas ajudam-me a observar a realidade de forma objetiva e protegem-me da autoilusão que é comum nas atividades intelectuais. Ajudam-me a ser melhor professor, especialmente de Fisiologia Humana, porque me permitem aplicar conhecimentos cardiovasculares, respiratórios, neuromusculares, etc. Curiosamente, antes de lecionar na universidade, lecionei artes-marciais e também guitarra. Na universidade, já levei a guitarra para gerar ondas sonoras nas aulas de fisiologia sensorial e explicar como ouvimos diferentes frequências. E a biodiversidade? Bom, um investigador na área das ciências da vida ou saúde sabe que provavelmente nenhuma outra teoria tem maior poder explicativo do que a teoria da evolução. Gosto de combinar a leitura de livros sobre biologia evolutiva com a observação das espécies no seu habitat natural – é assim que planeio as minhas férias na natureza. Tenho sempre presente a teoria da evolução quando investigo mecanismos fisiológicos e pondero organismos para modelar doenças. Quando ensino Fisiologia Humana ou Neurociência aplico também conceitos de evolução e comparações com outras espécies.  Por isso, sim, estas atividades fora do laboratório têm claramente um impacto na forma como vejo a ciência, pratico o ensino e a investigação. Quanto ao envelhecimento, não sei se estas atividades me vão dar mais anos de vida, mas dão seguramente mais vida aos meus anos.

Poderá consultar mais informações sobre o docente e investigador aqui.